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Haut de pageAbstractDrug abstinence est souvent compromise lorsque des personnes dépendantes sont de nouveau exposés à des stimuli environnementaux précédemment associés à l'usage de drogues. Recherche avec des toxicomanes humains et dans des modèles animaux ont montré que l'extinction d'apprentissage (exposition aux stimuli non armé) peut réduire la capacité de ces stimuli à induire une rechute, mais les thérapies d'extinction ont limité le succès à long terme dans les conditions réelles du monde (Bouton, 2002; O 2008) . Nous émettons l'hypothèse que l'amélioration de l'extinction réduirait la capacité ultérieure de signaux prédictifs de médicaments pour précipiter recherche de drogue comportement. Par conséquent, nous vérifié si la présentation composé de relance et les traitements pharmacologiques qui augmentent l'activité noradrénergique (atomoxétine; inhibiteur de la recapture de la noradrénaline) lors de la formation d'extinction faciliteraient l'extinction des comportements de recherche de drogue, ce qui réduit les rechutes. Les rats ont été formés que la présentation d'une information discrète a signalé que la réponse de la presse à levier se traduirait par la cocaïne renfort. Les rats ont ensuite été éteintes et la récupération spontanée du comportement de recherche de drogue suite à la présentation de signaux précédemment prédictifs de la drogue a été testé 4 semaines plus tard. Nous trouvons que les présentations de relance de composés pharmacologiquement ou augmentation de l'activité noradrénergique durant résultats de la formation d'extinction en moins reprise future de répondre, tandis que le traitement propranolol réduit l'avantage vu avec le composé présentation du stimulus. Réduire l'impact de ces indices est postulé pour réduire les rechutes chez les populations à risque (Hammersley, 1992; Drummond, 2001; Nic Dhonnchadha et kantak, 2011), mais la thérapie d'extinction n'a pas encore montré une grande efficacité (Bouton, 2002; O 2008). Cue induite rechute a été modélisé dans les animaux de laboratoire dans une variété de façons, où la drogue comportement de recherche peut être précipité par des indices que précédemment prédit la disponibilité des médicaments, en dépit de répondre pendant médicament ayant une formation d'extinction subi (de Wit et Stewart, 1981; Epstein et al , 2006). Le retour du comportement de recherche de drogue au test indique que l'expression de l'extinction a été perturbé et fournit également la preuve que les associations originales de récompense de relance restent intacts. Ainsi, les théories de l'apprentissage d'extinction suggèrent que l'extinction implique actif, un nouvel apprentissage en ce qui concerne la prédiction du comportement non récompensés qui rivalise, mais parfois sans succès, avec l'apprentissage initial pour le contrôle du comportement (Pavlov, 1927; Delamater, 1996; Rescorla, 1996, 1997) . Dans les présentes études, nous avons testé l'hypothèse que le renforcement de l'extinction des stimuli de drogue jumelé peut réduire ou prévenir une propension normalement durable pour le comportement de recherche de drogue à nouveau emerge.Both traitements comportementaux et pharmacologiques ont été montré pour améliorer l'extinction de la peur conditionnée ou répondre à alimentaire (Rescorla, 2000, 2006; Cain et al, 2004; Morris et Bouton, 2007; Janak et Corbit, 2010). Modèles de correction d'erreurs d'apprentissage soutiennent que l'apprentissage se produit lorsqu'il ya un écart entre ce qui est attendu, basé sur la présence de prédicteurs, comme les repères climatisées, et ce qui se passe réellement (récompense, en appétit conditionné; Kamin, 1968; Rescorla et Wagner, 1972 ; Schultz et Dickinson, 2000). Ce compte prédit que la présentation de plusieurs prédicteurs de récompense suivie par l'absence de récompense (extinction) générerait une erreur de prédiction plus grande que la présentation d'un seul indicateur, seul, et entraîner par conséquent à l'amélioration de l'extinction d'apprentissage (Janak et Corbit, 2010; Rescorla , 2000, 2006). Comme cet effet n'a pas été testé dans un contexte d'abus de substance, notre premier objectif était de tester si la présentation simultanée de multiples stimuli non armé serait d'améliorer l'extinction d'une cocaïne cherchant erreurs de prédiction response.Large peut favoriser l'apprentissage par l'engagement des mécanismes attentionnels qui contribuent à la création de souvenirs à long terme. Neuromodulateurs, y compris la noradrénaline (NA), ont été proposées pour réglementer l'apprentissage et la mémoire formation (McGaugh, 2004; Arnsten, 2009). En conséquence, l'excitation et les effets noradrénergiques associés sont considérés comme particulièrement important pour modifier les performances lors de contingences de renforcement changent, comme c'est le cas lors de l'extinction (par exemple, voir Sara et al, 1994; Usher et al, 1999). Un rôle pour NE dans l'apprentissage d'extinction a été démontré pour l'extinction de la peur conditionnée (Cain et al, 2004; Morris et Bouton, 2007) et opérant répondre pour la nourriture (Janak et Corbit, 2010). De même, des études récentes ont montré que NE est important pour la consolidation de l'extinction dans la cocaïne préférence de place conditionnée (Bernardi et Lattal, 2010; Bernardi et al, 2009; Brenhouse et al, 2010) et des procédures d'administration autonome (Lalumière et al, 2010) à l'aide poster administrations de formation de médicaments adrénergiques. Nous émettons l'hypothèse que l'avantage à l'extinction produite par l'extinction d'une information de composé peut également compter sur l'activité de NE et, par conséquent, examiné si l'extinction de la recherche de la cocaïne pourrait être renforcée ou affaiblie par les manipulations de formation pré de la NE system.Notably, il semble que la rechute risque reste élevé ou augmente encore (plus de périodes d'abstinence (Grimm et al, 2001; Bossert et al, 2005; Lu et al, 2004;. Bedi et al, 2011) Par conséquent, plutôt que d'évaluer le comportement de recherche de drogue immédiatement après la formation d'extinction, nous avons effectué nos tests 4 semaines plus tard pour permettre la récupération spontanée potentiel de répondre et d'évaluer la longévité des effets sur l'extinction suivants cette period.Our résultats indiquent que le composé présentation du stimulus ou réduit la recapture de la NE pendant l'apprentissage d'extinction réduit le rendement de recherche de médicament lorsque les animaux ont ensuite été re exposé précédemment indices prédictifs de cocaïne. En outre, la capacité du composé stimulus extinction de réduire le comportement de recherche de drogue a été diminuée chez les rats administrés le propranolol antagoniste du récepteur, une preuve supplémentaire que NE contribue à cette effect.Top de pageMATERIALS et les effets METHODSThe d'extinction d'un stimulus composés sur les spontanée récupération de cocaïne recherche BehaviorSubjects et appareils Les sujets étaient 12 rats mâles Sprague Dawley (Charles River, Hollister, CA) pesant environ 300 au début de l'expérience. En tout, 2 animaux ont été exclus pour insuffisance de cathéter ou de l'échec d'acquérir la réponse de presse de levier laissant 10 animaux dans les analyses comportementales. Toutes les procédures ont été approuvées par le Comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux de l'époque gallo Clinique Ernest et Centre de recherche de l'Université de Californie, San Francisco, et ont été réalisées selon le NIH Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire. Formation et les tests ont eu lieu dans Med Associates (East Fairfield, VT) chambres opératoires logés dans des coquilles d'atténuation sonore et lumineux. Les chambres contiennent leviers rétractables qui peuvent être insérés sur les côtés gauche et droit de la chambre. Les boîtes contenaient également deux lumières blanches de clés (une sur chaque levier), un générateur de bruit blanc et un solénoïde qui, lorsqu'il est activé, a prononcé un stimulus 5 clicker. Les stimuli auditifs ont été ajustées à 80 en présence de bruit de fond (60 fournies par un ventilateur). Une extension à levier unique et un éclairage d'une houselight montés sur la partie centrale supérieure de la paroi opposée les leviers ont marqué le début de la session. Ordinateurs équipés d'un logiciel de PC MED contrôlé le matériel et les données enregistrées. Les cathéters ont été fixés à la veine avec 4 0 soie sutures tressées et ensuite acheminés sous-cutanée à l'arrière, et attachés à un ensemble d'accouplement entre l'omoplate extériorisée. pompes d'injection (situé à l'extérieur de l'atténuation de son enveloppe) ont été reliés à un émerillon liquide (Instech, Plymouth Meeting, PA) par l'intermédiaire de polyéthylène (20) tube enfermé dans des laisses de ressort en acier (Plastics One, Roanoke, VA) sur un bras d'équilibrage. Ils ont été fixés à chaque rat et la libre circulation autorisés dans les chambres expérimentales. Des cathéters ont été vidées tous les jours avec du sérum physiologique hépariné (0,4 sur 10 pour maintenir la formation de patency.ProcedureLever Une semaine après cathéter implantation, les rats ont été privés de nourriture pendant 24 avant la formation initiale de levier. Par la suite, ils avaient un accès libre à la nourriture et de l'eau tandis que dans la cage de la maison. Un résumé des procédures de formation est fourni à la figure 1 et la conception expérimentale est présenté dans la figure 2a. rats ont été formés à l'auto adminis

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